提示：本文涉及专业术语较多，文章较长，预计阅读时间10分钟。
2018年9月27日在Nature Journal“科学报告”上发表了一篇题为“DFMO维持治疗方法提升神经母细胞瘤高危患者存活率”的论文，II期临床试验阶段报告。一种名为DFMO的药物被给予神经母细胞瘤高危但已完全缓解的患者，结果不仅令人鼓舞，而且坦率地说相当惊人。研究作者发现（作者发布的原文称）：
“DFMO作为一种新的方式，有可能提供一种新的治疗策略，以维持高危神经母细胞瘤患儿的长期缓解时间。对于已经完成标准（多模式）治疗的初治缓解型或复发/难治性神母患儿的治疗后再次达到完全缓解的2种高危患者，给予DFMO药物维持，研究显示患者耐受性良好，与历史对照组相比，本试验显示DFMO疗法可提高无事件生存率和总生存率。”
这是一个非常显著的结果，因为一种耐受性很好的单药药物可以增加患有高危神母的儿童的存活率。它不仅提高了存活率，而且是一种口服药物，可以很容易地被幼儿服用。更令人震惊的是，研究中几乎70％的孩子报告没有任何副作用。与治疗相比，这些孩子被迫忍受高强度的治疗，忍受非常大的副作用，以获得完全缓解的机会 - 在DFMO维持治疗两年后，看到他们非凡的生活质量 - 很难想象在治疗这种疾病的时候，可以用副作用这样低的疗法来维持。
维持治疗是大多数儿童肿瘤学家在其他类型的儿童癌症中非常熟悉的事情 - 白血病就是最好的例子。然而，对高危神母的维持治疗在历史上并不很成功。如上所述，DFMO疗法是将这种药物给已经得到完全缓解的4期高危神母患儿服用两年。
注：完全缓解，是指经过治疗后，患者的症状完全消失，并且现代医学手段检测不到肿瘤残留的状态（但患者体内仍可能有骨穿、生化、影像等医学手段无法检测到的癌细胞）。
让我们花一点时间回答这个问题：为什么？
有两个非常简单的原因：
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高危神母患儿在完成初始治疗后如果能够达到完全缓解：这些孩子中有34％在2年内复发，41％在4年内复发。可悲的是，数据还显示，复发的孩子中有14％将在2年内死亡，到第4年，被这种疾病致死的孩子数量增加一倍，即其中28％的孩子将死亡。
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然而复发之后如果能够再次达到完全缓解的状态，数据则更令人担忧，因为94％的孩子在4年内将再次复发，其中80％的孩子会在4年内死亡。
单纯地让患有高危神母的孩子进入缓解期是远远不够的 - 虽然有些孩子最初会对这种苛刻的治疗做出反应，但反应并不持久。神母是一种非常有活力和快速生长的肿瘤，有时可能对传统的细胞毒性化疗有反应。然而，从生物学角度来看，至今未探索清楚到底是哪一些因素导致了高危神母肿瘤生长，并且这些因素并没有通过目前使用高剂量化疗，放射，免疫疗法和移植的疗法得到彻底解决。
这项研究背后的想法是，DFMO或许对神母细胞有独特靶向 - 在用于治疗复发和难治性神母患儿的I期试验中发现 - 可能有助于让孩子长久的保持缓解。 神母患儿家长和医生不说“我的孩子已经缓解”，他们反而说“我的孩子是N.E.D. （没有疾病的证据），“因为他们都知道，即便是再清晰的扫描也不能100%地确定肿瘤细胞已全部清除干净。没准神母中有一个癌细胞群没有出现在扫描或检测中，但显然这个细胞群是存在的 - 针对这些细胞的2年DFMO维持治疗可能最终使得这些孩子得到持久缓解。
这就是这项试验在两组患者中所要做的。这项研究分析的第一组孩子是在完成前期治疗并且仍在缓解期间参加该维持试验的100名儿童。
这些孩子每天两次服用DFMO两年，结果显示：
这些孩子中2年后有84％在仍保持缓解状态
这些孩子中在2年后有97％仍存活。
更值得注意的是：
在4年时，83％的孩子仍处于缓解状态
在4年时，96％的孩子仍然活着。
这一数据是惊人的，即使截至发文时，试验中的一些孩子刚刚被观察过了两年大关。然而，本文提供的真正突破性结果是，这些结果似乎可以诱导这种疾病得到持续缓解，而在以前的报道中从未看到这样惊人的数据。
本研究分析的第二组儿童是39名在先前复发或未对前期治疗做出反应后获得再次缓解的儿童。如上所述，这是一个特别困难的患者群体，在历史上被认为是“无法治愈的”。这里的结果也很显著 - 虽然在本试验观察的患者数量较少 - 鉴于历史上报道的如此之高的复发率和死亡率，这些结果令人大开眼界。这是一个经过大量毒性药物治疗后的人群，他们不仅需要忍受严酷的初始治疗，而且还接受了各种复发疗法 - 该组平均有3.3次复发疗法，从诊断到入组的平均时间为3.4年。
来看一组图：
复发或难治性患儿：1年后仍完全缓解的患儿
未服用DFMO的历史数据：21%
服用DFMO的最新数据：56%
复发或难治性患儿：1年后仍然存活的患儿
未服用DFMO的历史数据：57%
服用DFMO的最新数据：95%
复发或难治性患儿：4年后仍完全缓解的患儿
未服用DFMO的历史数据：6%
服用DFMO的最新数据：44%
复发或难治性患儿：4年后仍然存活的患儿
未服用DFMO的历史数据：20%
服用DFMO的最新数据：62%
复发或难治性患儿中MYCN扩增者：1年后仍完全缓解的患儿
未服用DFMO的历史数据：13%
服用DFMO的最新数据：71%
复发或难治性患儿中MYCN扩增者：1年后仍然存活的患儿
未服用DFMO的历史数据：30%
服用DFMO的最新数据：86%
复发或难治性患儿中MYCN扩增者：4年后仍完全缓解的患儿
未服用DFMO的历史数据：0%
服用DFMO的最新数据：57%
复发或难治性患儿中MYCN扩增者：4年后仍然存活的患儿
未服用DFMO的历史数据：0%
服用DFMO的最新数据：69%
试验结果显示增加了存活率和持续缓解的时间（也包括了毒副作用的研究），显示了一组历史上表现不佳的患者的生存率存在着显著增加的可能性。
让我们进一步细分 - 并定义 - 构成报告的每个患者群体的特征。
该论文涉及的患者类别是什么？
第1组：
这包括被诊断患有神经母细胞瘤并在当地接受了标准治疗的患者。这些孩子完成了治疗并且达到了缓解。这通常是孩子们停止所有治疗并希望所有之前的治疗和努力都没白费的时候（66％的孩子在两年内没有疾病进展，复发或死亡）。不同于以往，这些入组的患者开始服用DFMO两年，目的是预防复发并提高这66％的数字。
第2组：
这包括之前复发的神母患者 - 或者他们对前期治疗没有反应 - 然后能够恢复到缓解状态。一旦他们处于缓解期，这组孩子也被给予DFMO长达两年的时间，以研究是否可以防止他们再次复发。
第1组孩子的历史生存率
在我们确定历史生存率之前，让我们首先概述一下我们用来计算生存率的方法。本研究的目的是确定2年EFS和2年OS是否可以改进。
EFS：无事件生存率 - 这告诉您两年时没有死亡且未患新发疾病（主要指复发或继发癌症）的孩子的百分比。
OS：总生存率 - 这个数据告诉您在两年时仍然活着的孩子的百分比。这包括仍然活着但可能正在与新复发作斗争的孩子。
您可以参加许多初始治疗（欧洲疗法，纽约斯隆的疗法，或美国目前的通用标准疗法名为ANBL0032的研究）。目前，有关前期治疗（不含维持疗法的DFMO或斯隆疫苗）的神经母细胞瘤存活率的最佳公布结果来自ANBL0032试验 - 它是目前美国的“黄金标准”。
值得注意的是，100名可以入第1组的孩子，其中81人在完成ANBL0032研究的入学后直接进行了评估。那么现行黄金标准的生存统计数据是什么？
历史最优的2年EFS（无事件生存率）
2年EFS - 从免疫疗法开始时计算：
到2年时66％
历史最优的2年OS（总生存率）
2年OS - 从免疫疗法开始时计算：
2年时86％
因此，在DFMO之前 - 在人类历史上 - 对于患有高风险神经母细胞瘤（HRNB）的儿童，2年生存率的最佳公布结果显示，从抗体治疗开始时计算，66％的人在2年中维持稳定，但其中有14％的孩子会在2年内死亡。
DFMO比较
在这一点上 - 必须解释，虽然我们有DFMO的2年EFS / OS数据，但直接将它们与上面的数字进行比较（EFS历史上最优的66％-与DFMO的86％）是不正确的。
为什么？
上述“金标准”结果显示了先前研究中给予孩子的第一剂抗体开始计算的2年存活率。他们研究的目标是测量添加抗GD2抗体（CH14.18或Hu3F8）是否会提高生存率，因此他们的起点是免疫疗法的开始。
对于这篇关于DFMO维持治疗的新论文，让我们看一下第1组的100名患者中的81名患者，他们在参加DFMO研究之前就参加了我们上面提到的这一“金标准”的临床研究。
这81名参加DFMO的孩子的试验结果并不能与“金标准”结果直接对比。
这是什么意思？
进一步的数据显示，从先前研究中的抗体治疗开始（也就是如何得到EFS66％和OS86％的数据）到这些孩子服用第一剂DFMO的中位时间DFMO为7.2个月。
可悲的是，从第一剂抗体到这个实验第1组开始DFMO的平均时间7.2个月的期间，有一些孩子死亡，一些孩子复发。因此需要将这些剔除，否则这将不公平地夸大了DFMO的结果。
从免疫疗法开始7.2个月后，该研究的EFS / OS是什么？
EFS 66％
7.2个月期间，一部分孩子复发/死亡，在剔除掉这些因素后，现在，与DFMO试验站在同一起始点，“金标准”的无事件生存率66%应调整为75％。
OS 86％
7.2个月期间，一部分孩子复发/死亡，在剔除掉这些因素后，现在，与DFMO试验站在同一起始点，“金标准”的总生存率86%应调整为91％。
这一切意味着什么？
因为迄今为止，公布的最佳存活数字是在儿童开始第一剂抗体（免疫治疗的CH1418或Hu3F8）的那一天开始测量存活率的，而在这项DFMO研究中，平均儿童在第一剂抗体后7.2个月开始服用DFMO开始测量存活率，所以你必须考虑所有儿童复发和死亡的原因。
让我们开始比较吧。
第1组患者生存统计（其中81例患者）：
2年EFS无事件生存率
服用DFMO的：86%
未服用DFMO的历史数据：75%
2年OS总生存率
服用DFMO ：97%
未服用DFMO的历史数据：91%
第2组
如前所述，第2组患者与第1组患者群体非常不同，其中“……包括那些复发的患者，或者他们对治疗没有反应，然后不知何故又能恢复到缓解状态。然后给这些孩子服用DFMO长达两年，看看是否可以防止他们的疾病复发。”
第2组N.E.D孩子的历史生存率
治疗复发或难治性神经母细胞瘤涉及许多不同的治疗方法和途径(化疗、放疗、MIBG、抗体等)，这些治疗方法和途径在I期或II期临床试验中提供，或者药物组合，以努力找到有效的方法。充其量这些治疗有适度的应答率，可悲的是随后的高复发率，也就是“通常在两年内80-90％”。
由于有这么多不同的、高毒性的治疗，患儿应答率如此低，鉴于这些儿童必须承受沉重的药物负担和副作用，这些患者群体似乎是一个更理想的，尝试用一种新颖的低毒性方法提高存活率的群体。
最新的一份对一项2017年发表的研究的追踪，显示了这项研究的无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)的历史比率。它们列在下面，毫不奇怪，对于那些肿瘤中MYCN扩增的孩子来说，结果更糟。
PFS 无进展生存率 （复发或难治性患儿）
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1年后：21%
-
4年后：6%
OS 总生存率（复发或难治性患儿）
-
1年后：57%
-
4年后： 20%
MYCN amplified PFS 无进展生存率 （复发或难治性患儿中MYCN扩增者）
1年后：13%
4年后： 0%
MYCN amplified OS 总生存率（复发或难治性患儿中MYCN扩增者）
1年后：30%
4年后：0%
第2组结果
第2组共有39名儿童，他们接受各种初始和复发性治疗。中位随访时间为3.7年（2.1～5.8年）。
首先，我们来看看所有第2组患者的2年EFS/OS，然后我们将更深入地比较该组难治性患者和复发患者。
第2组全部患儿的EFS无事件生存率
2年后：54%
第2组全部患儿的OS总生存率
2 年后：84%
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第2组复发患儿的EFS无事件生存率
2年后：35%
第2组复发患儿的OS总生存率
2年后：80%
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第2组难治性患儿的EFS无事件生存率
2年后：68%
第2组难治性患儿的OS总生存率
2年后：89%
正如你所看到的，DFMO上的所有孩子在2年时的EFS/OS总数都比之前报道的1年生存率要好！即使是复发的儿童EFS/OS比两年的1年生存更好。
然而，从本文中真正跳出的数字是，对于患有难治性疾病的儿童，在两年内EFS为68%，OS为89%。
这些数据的意义，下一步是什么？
除了引入抗GD2抗体疗法外，神经母细胞瘤的治疗标准，无论是在诊断时的初始标准治疗，还是在复发后挽救治疗，在过去二十年中没有发生显著变化。虽然使用该疗法2年EFS和OS都有所增加，但成本和毒性不容忽视。更重要的是，对ANBL0032研究结果的最新更新表明，在抗体开始4和5年后，EFS/OS中未获得抗体和未获得抗体的儿童所看到的差异（统计学上）不再显著。
因此，当务之急是：
-
让更多的孩子得到缓解
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然后把更多的孩子留在缓解状态
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努力减少目前用于达到目标1和2的毒性
鉴于以上这些当务之急的需要和DFMO研究的令人鼓舞的结果，DFMO的发展正在进行以下步骤。
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经美国FDA（美国食药监局）许可，另一个II期“确证试验”已经开始了。目的是在更短的入组时间（完成标准治疗完全缓解后即刻参加本试验）以及患者进一步分层（COG、斯隆、欧洲等）的情况下复制这个试验中看到的结果。这项试验将于2018年完成登记病人，研究目标为两年EFS和两年OS，结果将在2020年底完成。
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在已发表的研究中，以及在上述确证试验研究中，DFMO是在患者结束使用GD2抗体后给予的。可悲的是，大约14%的患者在使用该抗体期间复发。因此，三年前（2015年9月）为新诊断为NB的儿童开展了一项试验，该试验是在儿童开始第一剂抗体时，将儿童随机分为2组。这些孩子中有一半会在使用抗体期间服用DFMO，另一半会在抗体结束时开始服用DFMO。本研究是在抗体期间给予DFMO，以观察是否能够降低14%的复发率。
我们的目标是看DFMO能否在完成治疗前让更多的孩子得到缓解。这样一来，这些本来会复发的孩子就可以继续服用DFMO维持两年。
Patrick Lacey撰写，北京阳阳妈翻译整理